湿疹，作为一种常见的慢性炎症性皮肤病，其发病机制复杂且涉及多系统交互作用。近年来，随着免疫学研究的深入，免疫系统异常应答被证实是湿疹发病的核心驱动力。本文将从免疫系统的基本功能出发，系统解析湿疹中免疫失衡的分子机制、关键免疫细胞与细胞因子的作用，以及环境因素如何通过调控免疫应答参与疾病进程，为临床诊疗提供理论依据。
免疫系统是人体抵御外界病原体入侵、维持内环境稳定的重要系统，其功能异常会直接导致炎症性疾病的发生。皮肤作为人体最大的器官，既是物理屏障，也是免疫防御的第一道防线，由表皮、真皮及皮下组织构成，其中角质形成细胞、朗格汉斯细胞、T细胞等免疫细胞共同参与免疫监视与应答。
正常情况下，免疫系统通过“识别自我-非我”机制精准调控免疫反应：当外界病原体（如细菌、病毒）或异物入侵时，先天免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）迅速启动固有免疫应答，通过吞噬作用清除病原体；随后适应性免疫细胞（如T细胞、B细胞）被激活，产生特异性抗体或细胞毒性效应，形成长效免疫保护。这种“激活-清除-消退”的动态平衡，是维持皮肤健康的关键。
然而，在湿疹患者中，这一平衡被打破。免疫系统对无害物质（如尘螨、花粉、食物蛋白）产生过度应答，或对自身组织产生错误识别，导致慢性炎症持续存在。这种异常应答不仅涉及免疫细胞功能紊乱，还与皮肤屏障损伤、神经调节异常等因素密切相关，共同构成湿疹的病理生理基础。
辅助性T细胞（Th细胞）的失衡是湿疹免疫异常的核心特征。正常情况下，Th细胞根据细胞因子微环境分化为Th1、Th2、Th17等亚群，分别参与抗胞内病原体、抗寄生虫及抗真菌免疫。而湿疹患者以Th2型免疫应答亢进为主要表现，其分化受转录因子GATA3调控，产生白细胞介素-4（IL-4）、IL-5、IL-13等特征性细胞因子。
IL-4和IL-13是Th2型应答的关键驱动因子，二者通过激活下游信号通路（如JAK-STAT6）诱导B细胞类别转换，产生特异性IgE抗体。IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的FcεRI受体结合，形成“致敏状态”；当再次接触过敏原时，IgE与过敏原交联，触发肥大细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯等炎症介质，导致血管扩张、通透性增加，表现为皮肤红斑、水肿、瘙痒。
此外，IL-5可募集嗜酸性粒细胞浸润至炎症部位。嗜酸性粒细胞释放主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白等毒性颗粒，进一步损伤皮肤组织，加重炎症反应。临床研究发现，湿疹患者皮损及外周血中嗜酸性粒细胞计数显著升高，且与疾病严重程度正相关，是评估疗效的重要指标。
皮肤屏障功能障碍与免疫系统异常形成“恶性循环”。角质形成细胞是表皮屏障的主要组成细胞，其通过产生角质蛋白、神经酰胺等脂质维持角质层完整性。而Th2型细胞因子（如IL-4、IL-13）可抑制角质形成细胞增殖与分化，减少丝聚蛋白（FLG）、兜甲蛋白等屏障相关蛋白的表达，导致角质层结构松散、经皮水分丢失增加，外界过敏原更易渗透至真皮层，激活免疫细胞。
同时，屏障损伤使皮肤内的免疫细胞（如朗格汉斯细胞）暴露于更多抗原，进一步促进Th2型免疫应答。例如，FLG基因突变是特应性皮炎（湿疹的一种常见类型）的重要遗传易感因素，携带该突变的患者皮肤屏障功能先天性缺陷，对尘螨、花粉等过敏原的易感性显著增加，疾病发生率是正常人群的3-5倍。
除适应性免疫外，固有免疫细胞的异常激活也参与湿疹的慢性化进程。树突状细胞（DC）作为“抗原提呈细胞”，在连接固有免疫与适应性免疫中起关键作用。湿疹患者的DC亚群（如浆细胞样DC、常规DC）功能失调：一方面，其摄取、提呈抗原的能力增强，过度激活Th2细胞；另一方面，产生IL-33、IL-25、TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）等“警报素”，直接刺激Th2型免疫应答。
肥大细胞和巨噬细胞的异常活化同样不容忽视。肥大细胞除通过IgE依赖途径脱颗粒外，还可被非IgE刺激（如神经肽、物理刺激）激活，释放炎症介质，导致瘙痒-搔抓循环：搔抓进一步破坏皮肤屏障，释放更多警报素，吸引免疫细胞浸润，形成慢性炎症。巨噬细胞在湿疹中表现为M2型极化，分泌IL-10、TGF-β等抗炎因子，但同时也可产生IL-6、TNF-α等促炎因子，其功能失衡导致炎症“清除-修复”机制失效，使皮损迁延不愈。
免疫系统异常应答并非孤立存在，而是遗传易感性与环境因素共同作用的结果。
湿疹具有明显的家族遗传倾向，全基因组关联研究（GWAS）已发现多个易感基因，涉及免疫调节、皮肤屏障及炎症信号通路。例如，FLG基因突变（如R501X、2282del4）导致丝聚蛋白表达缺失，是特应性皮炎最强的遗传风险因素；IL-4、IL-13基因多态性可增强Th2型细胞因子的转录活性，增加疾病易感性；TLR（ toll样受体）家族基因变异则影响固有免疫对病原体的识别能力，降低皮肤对感染的抵抗力。
这些基因通过调控免疫细胞分化、细胞因子分泌及屏障蛋白表达，使个体先天存在免疫调节缺陷，在环境诱因下更易发生异常应答。
环境因素是触发或加重免疫异常的关键“催化剂”，主要包括过敏原暴露、微生物菌群紊乱、环境污染及生活方式改变。
过敏原暴露：尘螨、动物皮屑、花粉、食物蛋白（如牛奶、鸡蛋）是常见过敏原。其中，尘螨排泄物中的Der p1、Der f1蛋白可直接降解皮肤屏障蛋白（如FLG），破坏物理屏障，同时作为变应原激活Th2型免疫应答。
皮肤菌群紊乱：健康皮肤表面定植着以金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌为主的菌群，通过竞争营养、分泌抗菌肽维持微生态平衡。湿疹患者皮肤菌群多样性降低，金黄色葡萄球菌定植率显著升高（可达90%以上）。该菌通过分泌超抗原（如SEA、SEB）非特异性激活T细胞，诱导大量细胞因子释放，加重炎症反应；同时，其产生的蛋白酶可进一步损伤皮肤屏障，形成“菌群紊乱-屏障破坏-免疫激活”的恶性循环。
环境污染：PM2.5、柴油废气颗粒等空气污染物可通过激活芳香烃受体（AhR）上调DC的抗原提呈功能，促进Th2型分化；此外，污染物中的重金属（如铅、镉）可抑制抗氧化酶活性，导致氧化应激增强，加重免疫细胞损伤。
生活方式：过度清洁、频繁使用碱性洗涤剂可破坏皮肤脂质层，降低屏障功能；精神压力通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）分泌糖皮质激素，长期压力可导致糖皮质激素受体脱敏，减弱其抗炎作用，间接促进免疫异常。
免疫系统异常应答的程度与类型差异，导致湿疹临床表现的多样性。根据发病机制与诱因，湿疹可分为特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎等亚型，其免疫特征各有侧重：
尽管亚型不同，所有湿疹均以“瘙痒-搔抓-炎症加重”为共同病理生理过程。瘙痒作为患者最痛苦的症状，不仅由组胺等炎症介质直接刺激神经末梢引起，还与神经-免疫交互作用相关：炎症部位的神经生长因子（NGF）分泌增加，促进感觉神经纤维增生，提高神经末梢对瘙痒的敏感性；同时，搔抓导致皮肤微损伤，释放更多警报素（如IL-33），进一步激活免疫细胞，形成慢性循环。
基于免疫系统异常应答的核心机制，湿疹治疗已从传统的“抗炎止痒”向“靶向免疫调节”转变，通过抑制异常免疫通路、修复皮肤屏障、减少过敏原暴露等多维度干预，实现疾病控制。
变应原特异性免疫治疗（AIT）是唯一可能改变疾病自然进程的对因治疗，通过逐渐增加患者对过敏原的接触剂量，诱导免疫系统产生免疫耐受。其机制包括：促进调节性T细胞（Treg）分化，分泌IL-10、TGF-β等抗炎因子；抑制Th2型应答，减少IgE生成；降低效应细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞）的敏感性。AIT适用于明确过敏原（如尘螨、花粉）的中重度湿疹患者，需在专业医生指导下进行，以避免严重过敏反应。
免疫系统异常应答是湿疹发病的核心机制，涉及Th2型免疫亢进、皮肤屏障损伤、固有免疫细胞功能紊乱等多环节交互作用，受遗传与环境因素共同调控。从Th2细胞因子的发现到生物制剂的临床应用，对免疫机制的深入探索推动了湿疹治疗的革新，但仍面临挑战：如部分患者对现有生物制剂应答不佳，可能与Th17、Th22型免疫通路的协同作用有关；长期免疫抑制治疗的安全性（如感染风险、肿瘤风险）需长期随访；儿童、老年等特殊人群的治疗方案仍需优化。
未来，随着单细胞测序、代谢组学等技术的发展，精准识别湿疹患者的免疫亚型（如“高Th2型”“Th2/Th17混合型”）将成为可能，为个体化治疗提供依据。同时，靶向皮肤菌群调节（如益生菌外用）、表观遗传调控（如DNA甲基化修饰）等新兴策略，有望从源头纠正免疫失衡，实现湿疹的“治愈”目标。
理解免疫系统异常应答在湿疹中的角色，不仅为临床诊疗提供理论基础，更揭示了“免疫-屏障-神经-环境”网络的复杂性。只有通过多学科交叉研究，整合基础免疫、分子生物学与临床医学，才能最终破解湿疹的发病密码，为患者带来更有效的治疗选择。
